Από τις στοχευμένες εξετάσεις DNA σε εξετάσεις DNA σε ολόκληρο το γονιδίωμα στα προγράμματα δημόσιας υγείας — European Journal of Human Genetics

Εισαγωγή

Πάνω από πενήντα χρόνια πριν, οι χώρες άρχισαν να οργανώνουν προγράμματα δημόσιου ελέγχου υγείας για νεογέννητα και άλλες ομάδες-στόχους. Όταν αποδείχθηκε ότι η φαινυλκετονουρία (PKU) είναι μια θεραπεύσιμη πάθηση και ότι η «βαθιά γνωστική δυσλειτουργία» μπορεί να αποφευχθεί με την έγκαιρη διάγνωση και τον περιορισμό της πρόσληψης φαινυλαλανίνης μέσω της διατροφής, οι κυβερνήσεις ήταν πολύ πρόθυμες να εφαρμόσουν τον έλεγχο νεογνών (NBS) για αυτή τη γενετική πάθηση [1]. Περίπου την ίδια περίοδο, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) εξέτασε επίσης το ενδεχόμενο να οργανώσει προληπτικούς ελέγχους για τη φυματίωση, τον καρκίνο του μαστού, τον διαβήτη, την ισχαιμική καρδιακή νόσο και την αναιμία από έλλειψη σιδήρου, μεταξύ άλλων [2]. Ενώ ορισμένοι θεωρούν τους προληπτικούς ελέγχους ως ένα εξαιρετικό παράδειγμα προληπτικής φροντίδας, άλλοι προειδοποιούν ότι οι προληπτικοί έλεγχοι κοστίζουν χρήματα και τα οφέλη τους δεν είναι πάντα επιστημονικά αποδεδειγμένα. Προκειμένου να εξετάσει συστηματικά τα πιθανά οφέλη και τις βλάβες, ο ΠΟΥ ανέπτυξε αρχές για τον έλεγχο των ασθενειών, χρησιμοποιώντας ως παράδειγμα τον έλεγχο των νεογνών για PKU [2].

Αυτές οι «αρχές Wilson και Jungner (W&J)» χρησιμοποιούνται σε όλο τον κόσμο για την αξιολόγηση των πλεονεκτημάτων και μειονεκτημάτων των πιθανών προγραμμάτων προσυμπτωματικού ελέγχου και για να αποφασιστεί εάν ένα συγκεκριμένο πρόγραμμα προσυμπτωματικού ελέγχου αξίζει τον κόπο (Πίνακας 1). Στην εποχή της γονιδιωματικής, δημοσιεύθηκε μια αναθεωρημένη έκδοση των αρχών W&J, η οποία έδινε μεγαλύτερη έμφαση στον τρόπο εφαρμογής των προγραμμάτων προληπτικού ελέγχου [3]. Έμφαση δόθηκε στην εξασφάλιση της ενημερωμένης επιλογής, της ισότητας και της πρόσβασης, της ποιότητας της περίθαλψης και της οικονομικής αποδοτικότητας [3]. Ο Πίνακας 1 συνοψίζει τόσο τις παραδοσιακές αρχές W&J όσο και την αναθεωρημένη έκδοση.

Αν και διαισθητικά μπορεί να θεωρηθεί ότι η έγκαιρη διάγνωση είναι πάντα καλύτερη, ο προληπτικός έλεγχος συνεπάγεται κόστος, όπως η δαπάνη περιορισμένων πόρων για ασθένειες σε αρχικό στάδιο, ψευδώς θετικές διαγνώσεις, ψυχολογικό στρες κ.λπ. Υπάρχουν μόνο λίγες περιπτώσεις όπου τα προγράμματα προληπτικού ελέγχου «κάνουν περισσότερο καλό παρά κακό με λογικό κόστος» [4].

Τα διδάγματα από τον τομέα του προληπτικού ελέγχου της δημόσιας υγείας αποκτούν όλο και μεγαλύτερη σημασία για τον τομέα της γενετικής, καθώς όλο και περισσότερες γενετικές παθήσεις αποτελούν υποψήφιες για προληπτικό έλεγχο και η τεχνολογία των εξετάσεων DNA ενσωματώνεται όλο και περισσότερο. Τα τρέχοντα προγράμματα προληπτικού ελέγχου νεογνών είναι πολύ διαφορετικά μεταξύ τους, και τα προγράμματα σε διαφορετικές δικαιοδοσίες ελέγχουν από μηδέν έως πάνω από πενήντα παθήσεις [5].

Σε πολλές χώρες, ο στόχος του NBS είναι να βελτιώσει την έγκαιρη διάγνωση για την πρόληψη μη αναστρέψιμων βλαβών στην υγεία των παιδιών. Αν και ερμηνεύονται διαφορετικά στις διάφορες δικαιοδοσίες, οι αρχές W&J τείνουν να εφαρμόζονται μάλλον αυστηρά, με έμφαση στην «θεραπευσιμότητα». Ωστόσο, το NBS μπορεί επίσης να οδηγήσει σε ταχύτερη διάγνωση λιγότερο θεραπεύσιμων ασθενειών, αποφεύγοντας έτσι μια διαγνωστική οδύσσεια και επιτρέποντας στους γονείς να κάνουν αναπαραγωγικές επιλογές σε επόμενες εγκυμοσύνες. Η ευρωπαϊκή οργάνωση EURORDIS, που συντονίζει τις οργανώσεις σπάνιων ασθενών, έχει προτείνει τον έλεγχο για «θεραπεύσιμες» ασθένειες αντί για απλώς «θεραπεύσιμες» παθήσεις: «Ο έλεγχος πρέπει να εντοπίζει ευκαιρίες για να βοηθήσει το νεογέννητο και την οικογένεια όσο το δυνατόν ευρύτερα. Δηλαδή, ο έλεγχος πρέπει να εντοπίζει θεραπεύσιμες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένων των θεραπεύσιμων ασθενειών» [6].

Εδώ, παρουσιάζουμε μια σύντομη επισκόπηση του τρόπου με τον οποίο οι εξετάσεις DNA εισέρχονται στον τομέα των προγραμμάτων ελέγχου του πληθυσμού και συζητάμε ορισμένες από τις συγκεκριμένες προκλήσεις. Συνοψίζουμε επίσης σχετικά έγγραφα της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Ανθρώπινης Γενετικής. Το άρθρο αυτό αποτελεί εισαγωγή στο ειδικό τεύχος του 2026 του European Journal of Human Genetics σχετικά με τις εξετάσεις DNA στα προγράμματα ελέγχου της δημόσιας υγείας.

Δοκιμές DNA σε προγράμματα νεογνικού ελέγχου

Αρχικά, οι δοκιμές DNA δεν ενσωματώθηκαν στα τακτικά προγράμματα νεογνικού ελέγχου, αλλά μέχρι το 2026, αρκετές παθήσεις θα ελέγχονται με τη χρήση στοχευμένων δοκιμών DNA ως πρώτο στάδιο (π.χ. σπονδυλική μυϊκή ατροφία) ή μετά από αρχική αξιολόγηση μεταβολιτών ή πρωτεϊνών (π.χ. ανοσοαντιδραστικό τρυψινογόνο ως πρώτο στάδιο στον έλεγχο της κυστικής ίνωσης) [5]. Στο νορβηγικό πρόγραμμα NBS, η αλληλούχιση DNA έχει ενσωματωθεί ως εξέταση δεύτερου επιπέδου για πολλαπλές παθήσεις, δείχνοντας ότι ο συνδυασμός βιοχημικών δεικτών και γενετικής αυξάνει σημαντικά την απόδοση του ελέγχου [7, 8].

Η εποχή και η υπόσχεση του γονιδιωματικού νεογνικού ελέγχου

Οι νέες τεχνολογίες προκαλούν συνεχή δυναμική στον τομέα του ελέγχου [9]. Οι νέες θεραπείες που καθίστανται διαθέσιμες αποτελούν σημαντική πηγή δυναμικής. Η μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων, οι θεραπείες αντικατάστασης ενζύμων και η γονιδιακή θεραπεία βρίσκονται στον ορίζοντα για διάφορες παθήσεις, οδηγώντας σε επέκταση του NBS με βάση τη θεραπεία. Συχνά, η απόφαση για επέκταση του προγράμματος λαμβάνεται ανά πάθηση. Ενώ το παραδοσιακό NBS έχει δείξει προσοχή στη σταδιακή συμπερίληψη περισσότερων παθήσεων, το γονιδιωματικό NBS θα καθιστούσε, θεωρητικά, δυνατή τη συμπερίληψη εκατοντάδων παθήσεων ταυτόχρονα, με επέκταση που καθορίζεται από τις εξετάσεις [10]. Τα τελευταία χρόνια έχουν πραγματοποιηθεί πολλές πιλοτικές μελέτες που χρησιμοποιούν τεχνολογία αλληλούχισης γονιδιώματος για τον έλεγχο νεογνών για πολλές παθήσεις (www.iconseq.org). Η ραγδαία τεχνολογική πρόοδος καθιστά δυνατή τη χρήση των εξετάσεων DNA σε περιβάλλοντα εκτός των κλινικών γενετικών υπηρεσιών. Αυτό σημαίνει ότι τα προγράμματα δημόσιας υγείας αναπτύσσουν ικανότητες στον τομέα της γενετικής. Στον τομέα του νεογνικού ελέγχου έχουν πραγματοποιηθεί διάφορα πιλοτικά προγράμματα που προσφέρουν εξετάσεις πολλαπλών γονιδίων σε νεογνά που φαίνονται υγιή. Η BabyScreen+, μια αυστραλιανή πιλοτική μελέτη, έχει αλληλουχίσει 1000 νεογνά για πάνω από 600 σοβαρές αλλά θεραπεύσιμες παιδικές παθήσεις [11].

Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι σε δεκαέξι νεογέννητα (1,6%) διαγνώστηκε κάποια πάθηση, εκ των οποίων μόνο μία θα είχε ανιχνευθεί μέσω της τυπικής NBS [12]. Στο Βέλγιο, οι οικογένειες 4260 νεογνών κλήθηκαν να συμμετάσχουν στο πρόγραμμα BabyDetect, εκ των οποίων 3847 νεογέννητα (ποσοστό αποδοχής 90%) υποβλήθηκαν σε αλληλούχιση για 165 θεραπεύσιμες παιδικές παθήσεις [13]. Πρόσφατα δημοσιευμένα αποτελέσματα δείχνουν ότι 71 νεογέννητα διαγνώστηκαν με κάποια πάθηση, εκ των οποίων τα 30 δεν θα είχαν ανιχνευθεί μέσω του τυπικού NBS. Το πιο συχνό θετικό αποτέλεσμα διαλογής ήταν η ανεπάρκεια της γλυκόζη-6-φωσφορικής δεϋδρογενάσης (G6PD) σε 44 νεογέννητα (1,1%) [13]. Η εξέταση για ανεπάρκεια G6PD είναι συνήθως διαθέσιμη ως διαγνωστική εξέταση για βρέφη με αιμολυτική αναιμία ή νεογνικό ίκτερο και αυξημένη χολερυθρίνη. Στις ΗΠΑ, 4000 νεογέννητα έχουν εγγραφεί στη μελέτη Guardian (72% των γονέων έδωσαν τη συγκατάθεσή τους) και υποβλήθηκαν σε έλεγχο για 156 παθήσεις με αλληλούχιση. Εδώ, 147 άτομα έδειξαν θετικό αποτέλεσμα και, παρόμοια με τη βελγική μελέτη, το πιο συχνό αποτέλεσμα ήταν η ανεπάρκεια G6PD (2,3%). Στη μελέτη Guardian, 25 εξετάσεις ήταν ψευδώς θετικές (0,6%) [14]. Η μελέτη Generation Study στην Αγγλία στοχεύει επί του παρόντος στην αλληλούχιση 100.000 νεογνών για πάνω από 200 σπάνιες, θεραπεύσιμες γενετικές παθήσεις [15].

Ποιος αποφασίζει για τον έλεγχο των νεογέννητων;

Όσον αφορά τον παραδοσιακό έλεγχο των νεογέννητων, θα μπορούσε να υποστηριχθεί ότι ο έλεγχος είναι προς το συμφέρον του παιδιού και ότι οι γονείς είναι υπεύθυνοι για την βέλτιστη υγειονομική περίθαλψη. Αν και πολλές χώρες επιτρέπουν στους γονείς να αρνηθούν τη συμμετοχή, συχνά οι κυβερνήσεις προσφέρουν τον έλεγχο των νεογέννητων με τρόπο που σχεδόν όλοι συμμετέχουν. Η αυτονομία των γονέων να επιλέξουν να συμμετάσχουν πρέπει να σταθμίζεται σε σχέση με το συμφέρον του παιδιού. Στις περισσότερες χώρες, η συμμετοχή υπερβαίνει το 99%. Μια χαμηλότερη συμμετοχή θα είχε σημαντικό αντίκτυπο στα οφέλη για την υγεία που επιτυγχάνονται με τον NBS.

Για τη χρήση της αλληλούχισης γονιδιώματος στον έλεγχο νεογνών, απαιτείται δημόσια συζήτηση για κάθε βήμα της διαδικασίας σχετικά με τις επιστημονικές, ηθικές, νομικές και κοινωνικές επιπτώσειςΥποσημείωση 1,Υποσημείωση 2. Η κατάσταση διαφέρει από τον παραδοσιακό NBS, καθώς τα οφέλη και οι κίνδυνοι που συνεπάγεται είναι διαφορετικά. Η επιλογή των παθήσεων μπορεί να είναι διαφορετική, για παράδειγμα, λαμβάνοντας υπόψη όχι μόνο τις «θεραπεύσιμες» αλλά και τις «αντιμετωπίσιμες» παθήσεις. Επιπλέον, αβέβαια αποτελέσματα μπορεί να εμφανίζονται συχνότερα εάν αναφέρονται γονιδιακές παραλλαγές άγνωστης σημασίας (VUS) ή περιλαμβάνονται παθήσεις με ατελή διεισδυτικότητα. Η συμμετοχή των ενδιαφερόμενων μερών, όπως οι υπεύθυνοι χάραξης πολιτικής, οι εκπρόσωποι των ασθενών, οι γενετιστές, οι ειδικοί των εργαστηρίων και οι επαγγελματίες της υγείας, είναι σημαντική για την αποτελεσματική και υπεύθυνη χρήση της γονιδιακής αλληλούχισης στο NBS [16,17,18,19]. Η διαφάνεια μπορεί να συμβάλει στην οικοδόμηση της εμπιστοσύνης του κοινού. Όταν η ελληνική κυβέρνηση πρότεινε να υποβληθούν όλα τα νεογέννητα σε έλεγχο από μια αμερικανική εταιρεία, χωρίς να ζητήσει τη συγκατάθεση των γονέων, αυτό προκάλεσε την αντίδραση οργανώσεων ασθενών, ευρωβουλευτών και της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Ανθρώπινης Γενετικής1,2.

Δηλώσεις της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Ανθρώπινης Γενετικής σχετικά με το DNA στο νεογνικό έλεγχο

Σε αυτή την παράγραφο, θα συζητήσουμε τρία έγγραφα που εγκρίθηκαν από την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Ανθρώπινης Γενετικής (ESHG) και έχουν μεγάλη σημασία για τις τρέχουσες συζητήσεις σχετικά με το DNA στον έλεγχο.

(1)

Στις συστάσεις της σχετικά με τη χρήση της αλληλούχισης ολόκληρου του γονιδιώματος (WGS) στην υγειονομική περίθαλψη, η ESHG αναγνώρισε το μεγάλο δυναμικό της WGS [20]. Σε κλινικό περιβάλλον, η ESHG ζήτησε να χρησιμοποιείται πρώτα μια στοχευμένη προσέγγιση, προκειμένου να αποφεύγονται ανεπιθύμητα ευρήματα ή ευρήματα που δεν μπορούν να ερμηνευθούν [20]. Για τον πληθυσμιακό έλεγχο, «απαιτείται υψηλή ειδικότητα προκειμένου να μειωθεί ο αριθμός των ψευδών θετικών αποτελεσμάτων». Η υψηλή ειδικότητα αναφέρεται στην πιθανότητα ένα μη προσβεβλημένο άτομο να λάβει ένα φυσιολογικό αποτέλεσμα εξέτασης. «Η πρόκληση θα είναι να αποφευχθεί ένα ευρύτερο πεδίο εφαρμογής της εξέτασης που δεν βασίζεται σε αυστηρή αξιολόγηση της κλινικής χρησιμότητας και άλλων κριτηρίων ελέγχου» [20].

(2)

Ένα συνεργατικό ευρωπαϊκό πρόγραμμα οδήγησε σε μια πρόταση πλαισίου για την περαιτέρω ανάπτυξη του νεογνικού ελέγχου [21]. Το έγγραφο αυτό με την γνώμη των εμπειρογνωμόνων εγκρίθηκε από την ESHG. Το πλαίσιο προέβλεπε ευρωπαϊκή συνεργασία στην αξιολόγηση των τεχνολογιών υγείας με σκοπό την «επανεκτίμηση των στοιχείων για τον έλεγχο είτε περιοδικά είτε κατόπιν αιτήματος». Αν και αναγνωρίστηκε ότι η υγειονομική περίθαλψη αποτελεί αρμοδιότητα των κρατών μελών, προτάθηκε η συμπερίληψη δυνατοτήτων συνέργειας στην πολιτική της ΕΕ για τις σπάνιες παθήσεις. «Στους φορείς που πρέπει να συμμετέχουν στη λήψη αποφάσεων σχετικά με τον NBS περιλαμβάνονται οργανώσεις ασθενών και γονέων, επιστήμονες εργαστηρίων, εργαζόμενοι στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης και επαγγελματικές οργανώσεις, εμπειρογνώμονες σε θέματα ηθικής, νομικά και οικονομικά, κυβερνητικές και μη κυβερνητικές υπηρεσίες και πάροχοι υγειονομικής περίθαλψης». Υπήρχε μια σαφής προσέγγιση του προληπτικού ελέγχου ως προγράμματος (όχι απλώς ως εξέτασης), που περιλάμβανε εκπαίδευση, επικοινωνία, διασφάλιση της διαθεσιμότητας θεραπείας, ανάπτυξη κλινικών πρωτοκόλλων και διαφάνεια σχετικά με τα μη επιδιωκόμενα ευρήματα.

(3)

Το 2021, η ESHG δημοσίευσε ένα έγγραφο σχετικά με τον ευκαιριακό έλεγχο, αναζητώντας ενεργά επιπλέον παραλλαγές, που δεν σχετίζονται με τον αρχικό σκοπό των εξετάσεων, βασιζόμενη στις συστάσεις του 2013 σχετικά με την αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματος στην υγειονομική περίθαλψη [22]. Επιβεβαίωσε εκ νέου ότι «ο έλεγχος συνεπάγεται μια πιο αβέβαιη ισορροπία μεταξύ οφελών και κινδύνων» και ότι «σε συλλογικά χρηματοδοτούμενα συστήματα υγειονομικής περίθαλψης, τα πιθανά οφέλη πρέπει να σταθμίζονται σε σχέση με τις δαπάνες υγειονομικής περίθαλψης». Αν και ο ευκαιριακός έλεγχος, όπως συζητείται σε αυτές τις συστάσεις, πραγματοποιείται σε κλινικό ή ερευνητικό περιβάλλον, οι συστάσεις είναι ιδιαίτερα σχετικές με τις συζητήσεις σχετικά με τα προγράμματα ελέγχου δημόσιας υγείας. Και για τις δύο περιπτώσεις, η ηθική ανάλυση πρέπει να βασίζεται στις «βασικές απαιτήσεις του παραδοσιακού πλαισίου προληπτικού ελέγχου [που] περιλαμβάνουν 1. αποδεικτικά στοιχεία ότι για όσους υποβάλλονται σε προληπτικό έλεγχο, αυτή η ισορροπία είναι σαφώς ευνοϊκή (αναλογικότητα) και 2. ρητή συγκατάθεση εκ μέρους όσων προσφέρονται να υποβληθούν σε προληπτικό έλεγχο (αυτονομία). Επιπλέον, ειδικά όταν ο προληπτικός έλεγχος προσφέρεται στο πλαίσιο συλλογικά χρηματοδοτούμενης υγειονομικής περίθαλψης, απαιτείται 3. αιτιολόγηση από την άποψη της διανεμητικής δικαιοσύνης» [22].

Μέχρι στιγμής, το παρόν σχόλιο έχει επικεντρωθεί στον προληπτικό έλεγχο του DNA σε νεογέννητα. Ωστόσο, η εξέταση εφαρμογών σε άλλα περιβάλλοντα μπορεί να προσφέρει πολύτιμες πληροφορίες σχετικά με την αποδοχή, τη σκοπιμότητα, την εφαρμογή και την αξιολόγηση.

Δοκιμές DNA στο πρόγραμμα προσυμπτωματικού ελέγχου του καρκίνου του μαστού

Τα προγράμματα προσυμπτωματικού ελέγχου του καρκίνου του μαστού εξετάζουν το ενδεχόμενο να ενσωματώσουν δοκιμές DNA για να διαστρωματοποιήσουν τα προγράμματα και να τα καταστήσουν έτσι πιο εξατομικευμένα [23, 24]. Οι πολυγονιδιακές βαθμολογίες κινδύνου θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για τη διαστρωματοποίηση του κινδύνου, ενδεχομένως σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες κινδύνου, έτσι ώστε οι γυναίκες με υψηλότερο κίνδυνο να προσκαλούνται σε νεότερη ηλικία και/ή πιο συχνά από τις γυναίκες με μέσο ή χαμηλό κίνδυνο. Μια συστηματική ανασκόπηση δείχνει ότι η συστηματική χρήση των PRS είναι πολύ ελπιδοφόρα, αλλά η κλινική χρησιμότητα πρέπει ακόμη να αποδειχθεί [25]. Ενώ τα ερευνητικά προγράμματα βρίσκονται σε εξέλιξη, οι υπεύθυνοι χάραξης πολιτικής στον τομέα της δημόσιας υγείας συνεχίζουν να συζητούν εάν και πού θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν οι εξετάσεις DNA στα προγράμματα προσυμπτωματικού ελέγχου του καρκίνου στον πληθυσμό.

Το DNA σε άλλα πλαίσια δημόσιας υγείας

Ενώ τα τελευταία χρόνια έχουν γίνει πολλές συζητήσεις σχετικά με τις εφαρμογές της αλληλούχισης DNA στον έλεγχο νεογνών, παρόμοια ζητήματα μπορεί να ισχύουν και σε άλλα πλαίσια δημόσιας υγείας. Για παράδειγμα, ορισμένα προγράμματα προγεννητικού ελέγχου χρησιμοποιούν επιφανειακή αλληλούχιση σε μη επεμβατικές προγεννητικές εξετάσεις για ανευπλοειδίες. Σε ορισμένες χώρες υπάρχουν οργανωμένα προγράμματα ελέγχου φορέων με βάση τον πληθυσμό, συχνά πριν από τη σύλληψη. Σε αντίθεση με τον έλεγχο νεογνών, ο οποίος στοχεύει στη βελτίωση της υγείας, τόσο ο προγεννητικός όσο και ο προγεννητικός έλεγχος φορέων στοχεύουν στην προσφορά αναπαραγωγικών επιλογών. Οι εξετάσεις για φαρμακογενωμικές παραλλαγές θα μπορούσαν να ακολουθήσουν μια προγραμματική προσέγγιση δημόσιας υγείας, αν και πιο συχνά αποτελούν μέρος της κλινικής υγειονομικής περίθαλψης. Σε μια άλλη εφαρμογή, το μη ανθρώπινο DNA αλληλουχίζεται στην επιτήρηση των επιδημιών μολυσματικών ασθενειών [26], με ένα αξιοσημείωτο παράδειγμα να είναι η επιδημία COVID-19.

Οι γενετικές εξετάσεις που απευθύνονται απευθείας στον καταναλωτή είναι μια άλλη εφαρμογή που παρουσιάζει ορισμένες ομοιότητες με τα προγράμματα ελέγχου του πληθυσμού, ιδίως το γεγονός ότι στοχεύουν σε υγιείς πληθυσμούς και μερικές φορές υπόσχονται βελτίωση της υγείας. Είναι σημαντικό να διασφαλιστεί η υπεύθυνη χρήση των εξετάσεων DNA σε αυτά τα περιβάλλοντα εκτός της τακτικής υγειονομικής περίθαλψης.

Προκλήσεις και διδάγματα

Ποια εξέταση πρέπει να χρησιμοποιείται στα προγράμματα διαλογής;

Η στοχευμένη αλληλούχιση νέας γενιάς (NGS), η αλληλούχιση ολόκληρου του εξονίου (WES) και η αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματος (WGS) διαφέρουν σε πολλά επίπεδα, όπως ο χρόνος επεξεργασίας, η ικανότητα ανίχνευσης διαφορετικών τύπων παραλλαγών, η επεκτασιμότητα και το κόστος [27, 28]. Δεδομένου ότι πολλές παθήσεις που ανιχνεύονται με τον έλεγχο νεογνών επωφελούνται από την έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία, ο γρήγορος χρόνος απόκρισης είναι κρίσιμος. Τα στοχευμένα πάνελ μπορεί να παρέχουν ταχύτερα αποτελέσματα από το WES ή το WGS, αλλά είναι λιγότερο ευέλικτα όσον αφορά την προσθήκη ή την αφαίρεση γονιδίων. Στις περισσότερες χώρες, η χρήση ενός τέτοιου τεστ σε περιβάλλον δημόσιας υγείας θα απαιτούσε χαμηλό κόστος για να είναι εφικτή και επιθυμητή. Το WGS είναι γενικά πιο ακριβό και παράγει περισσότερα δεδομένα από το WES ή τα στοχευμένα πάνελ.

Η ελαχιστοποίηση των ψευδώς θετικών και ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων είναι επίσης κρίσιμη κατά τον έλεγχο υγιών νεογνών. Μια δοκιμή αλληλούχισης πρώτου επιπέδου θα μπορούσε να συνδυαστεί με μια δοκιμή ελέγχου δεύτερου επιπέδου, όπως μια βιοχημική δοκιμή. Οι περισσότερες πιλοτικές μελέτες που βρίσκονται σε εξέλιξη χρησιμοποιούν είτε WGS είτε WES ως δοκιμή πρώτου επιπέδου για τον έλεγχο υγιών νεογνών. Αν και τα αποτελέσματα φαίνονται πολλά υποσχόμενα, η επέκταση του gNBS πρώτου επιπέδου σε περιβάλλον δημόσιας υγείας μπορεί να είναι δύσκολη λόγω του υψηλού κόστους και του γρήγορου χρόνου απόκρισης που απαιτείται. Μια δεύτερη επιλογή θα ήταν η χρήση στοχευμένου NGS ή WGS/WES ως δοκιμασίας δεύτερου επιπέδου μετά τη χρήση αρχικών μεθόδων διαλογής, όπως η φασματομετρία μάζας. Ως δοκιμασία δεύτερου επιπέδου, η αλληλούχιση πραγματοποιείται μόνο μετά από ένα αρχικό ανώμαλο αποτέλεσμα δοκιμασίας, μειώνοντας έτσι το κόστος.

Τι πρέπει να αναφερθεί στα προγράμματα διαλογής;

Κατά την ανάλυση του DNA σε ένα πρόγραμμα διαλογής δημόσιας υγείας, πρέπει να ληφθεί εκ των προτέρων απόφαση σχετικά με το τι πρέπει να αναφερθεί, ποια γονίδια και ποιες παραλλαγές στα γονίδια. Η επιλογή γονιδίων για τη γονιδιωματική διαλογή νεογνών στις τρέχουσες πιλοτικές μελέτες ποικίλλει. Ορισμένα προγράμματα έχουν επιλέξει γονίδια με βάση κριτήρια παρόμοια με τις αρχές Wilson και Junger και έχουν επιλέξει θεραπεύσιμες παθήσεις για τις οποίες απαιτείται ιατρική περίθαλψη κατά τα πρώτα έτη της ζωής σε μεγάλο ποσοστό των περιπτώσεων. Ορισμένα έχουν συμπεριλάβει έναν ευρύτερο κατάλογο γονιδίων. Μόλις αναφερθεί μια γονιδιακή παραλλαγή, το βρέφος θα παραπεμφθεί σε ειδικό παιδίατρο. Η θεραπεία δεν πρέπει να είναι διαθέσιμη μόνο θεωρητικά, αλλά και στην πράξη. Η θεραπεία πρέπει να είναι προσβάσιμη. Οι εργαζόμενοι στον τομέα της υγείας σε αυτή την πρακτική, συχνά κέντρα εμπειρογνωμοσύνης, πρέπει να προετοιμαστούν για το νέο περιβάλλον. Οι κλινικές διαδρομές πρέπει να συζητηθούν με τα κέντρα εμπειρογνωμοσύνης πριν από την παραπομπή του πρώτου ασθενούς που εντοπίστηκε σε ένα πρόγραμμα διαλογής, καθώς συχνά αυτά τα κέντρα δεν εργάζονται με προσυμπτωματικά βρέφη, αλλά αρχίζουν να παρέχουν φροντίδα μόλις εμφανιστούν τα συμπτώματα.

Ένα δεύτερο ζήτημα είναι η επιλογή των παραλλαγών εντός των γονιδίων. Θα μπορούσε να υποστηριχθεί ότι οι παθογόνες ή πιθανώς παθογόνες καταστάσεις είναι πιθανό να έχουν την υψηλότερη διεισδυτικότητα και, ως εκ τούτου, να οδηγήσουν σε σοβαρό φαινότυπο. Από την άλλη πλευρά, οι VUS θα μπορούσαν να συνδυαστούν με μια δεύτερη σειρά διαγνωστικών εξετάσεων, όπως βιοχημικές εξετάσεις, πριν από την παραπομπή ενός βρέφους σε εξειδικευμένη φροντίδα. Η επιλογή των παραλλαγών που θα αναφερθούν εξαρτάται, επομένως, από την αναμενόμενη διεισδυτικότητα σε συνδυασμό με τις διαθέσιμες δυνατότητες δεύτερης σειράς διαγνωστικών εξετάσεων.

Συμμετοχή των γονέων στις συζητήσεις σχετικά με τα προγράμματα διαλογής: τι θέλουν και τι χρειάζονται οι γονείς;

Οι νέοι γονείς υγιών βρεφών δείχνουν μεγάλο ενδιαφέρον και υποστήριξη για τη γονιδιακή διαλογή νεογνών όταν τους παρουσιάζονται υποθετικά σενάρια. Τα πιλοτικά προγράμματα παρουσιάζουν παρόμοιο, αν και ελαφρώς μειωμένο, ενδιαφέρον, το οποίο μεταφράζεται σε αποδοχή της προσφοράς γονιδιακής διαλογής NBS. Η μείωση της αποδοχής μπορεί να αποδοθεί στο γεγονός ότι η προσφορά διαλογής απαιτεί επίσης συμμετοχή σε ερευνητικές δραστηριότητες. Ζητήθηκε ειδικά η γνώμη των γονέων για να διερευνηθεί πώς και αν η προσφορά γονιδιακής NBS θα μπορούσε να αποσπάσει την προσοχή από τη συμμετοχή στην παραδοσιακή NBS, κάτι που θα ήταν ένα λυπηρό αποτέλεσμα και ένας ισχυρός λόγος για να μην επιδιωχθεί η συμπερίληψη του DNA στα προγράμματα NBS [29].

Είναι δυνατή η εναρμόνιση, ώστε κανένα παιδί να μην μένει πίσω (στην Ευρώπη);

Οι χώρες διαφέρουν ως προς τα συστήματα υγειονομικής περίθαλψης, τη χρηματοδότηση και το πολιτικό τοπίο. Ενώ ορισμένες χώρες διαθέτουν καλά εδραιωμένα προγράμματα νεογνικού ελέγχου, άλλες έχουν περιορισμένους πόρους ή πρέπει να δώσουν προτεραιότητα σε άλλες προκλήσεις στον τομέα της υγείας. Οι νόμοι σχετικά με τις γενετικές εξετάσεις, τη λήψη συγκατάθεσης μετά από ενημέρωση και την προστασία των δεδομένων προσωπικού χαρακτήρα διαφέρουν επίσης σημαντικά μεταξύ των χωρών. Η εναρμόνιση του γονιδιωματικού νεογνικού ελέγχου απαιτεί συνεργασία μεταξύ πολλών ενδιαφερόμενων μερών, η οποία είναι πολύπλοκη και χρονοβόρα. Επιπλέον, μια σημαντική πρόκληση είναι η έλλειψη κατανόησης των γενετικών παραλλαγών σε υποεκπροσωπούμενους πληθυσμούς, η οποία μπορεί να προκαλέσει άνιση κατανομή των οφελών κατά τη χρήση των εξετάσεων DNA στα προγράμματα NBS και να αυξήσει τις ανισότητες στον τομέα της υγείας [28, 30].

Μια ευκαιρία για διεθνή συνεργασία με τη βιομηχανία;

Δεδομένου ότι οι προκλήσεις που αντιμετωπίζουν πολλές χώρες όσον αφορά τη χρήση των τεστ DNA σε προγράμματα δημόσιας υγείας είναι παρόμοιες, υπάρχει σίγουρα μια ευκαιρία για διεθνή συνεργασία. Ορισμένα εθνικά προγράμματα συνεργάζονται στο πλαίσιο του ICONS, ενώ άλλα προγράμματα είναι διεθνή από την αρχή.

Τα προγράμματα ελέγχου του πληθυσμού συχνά χρησιμοποιούν προϊόντα που παράγονται από εμπορικές εταιρείες. Σε τρέχοντα πιλοτικά προγράμματα, συνεισφέρουν συνεργάτες από τη βιομηχανία, τόσο εταιρείες αλληλούχισης όσο και η φαρμακευτική βιομηχανία. Η συμμετοχή όλων των ενδιαφερομένων από νωρίς στη συλλογική διαδικασία μάθησης αποτελεί μια σημαντική ευκαιρία για συνεργασία, αν και τα συμφέροντα πρέπει να είναι σαφή και η ελευθερία δημοσίευσης των αποτελεσμάτων της έρευνας πρέπει να προστατεύεται.

Διακυβέρνηση και λήψη αποφάσεων

Για την εφαρμογή των εξετάσεων DNA στα προγράμματα προληπτικού ελέγχου της δημόσιας υγείας, θα πρέπει να ληφθούν αποφάσεις σε επίπεδο οργάνωσης της υγειονομικής περίθαλψης, είτε σε εθνικό επίπεδο, είτε σε επίπεδο νομοθεσίας, είτε σε επίπεδο περιφέρειας υγείας. Έτσι, μετά την υλοποίηση πιλοτικών προγραμμάτων, η εφαρμογή ενός προγράμματος προληπτικού ελέγχου του πληθυσμού μπορεί να απαιτήσει διαφορετική οργάνωση της διακυβέρνησης σε διαφορετικές περιφέρειες. Είναι σημαντικό να ληφθούν υπόψη οι αυξημένες ανάγκες διακυβέρνησης σε πρώιμο στάδιο της διαδικασίας και να εμπλακούν οι σχετικοί ενδιαφερόμενοι φορείς, ώστε να διασφαλιστεί ότι τα διδάγματα που αντλήθηκαν από τα πιλοτικά προγράμματα και την εφαρμογή σε άλλα περιβάλλοντα είναι γνωστά και υιοθετούνται για τη βελτίωση του προγράμματος.

Μετά τον έλεγχο: πώς να οργανωθεί η παρακολούθηση;

Η οργάνωση και η χρηματοδότηση της παρακολούθησης μετά από θετικό αποτέλεσμα σε ένα πρόγραμμα ελέγχου του πληθυσμού παραμένει εξαιρετικά σημαντική, αλλά είναι και εξαιρετικά δύσκολη. Οι ιατρικές εξετάσεις και οι παραπομπές για θεραπεία ή παρακολούθηση θα πρέπει να συνδέονται με τις υπάρχουσες υπηρεσίες υγείας. Όταν οι εξετάσεις DNA αποτελούν μέρος του προγράμματος, προκύπτει η ανάγκη για μια νέα διαδικασία παρακολούθησης, η οποία διευκολύνει, για παράδειγμα, στο πλαίσιο των γονιδιακών NBS, τους γονείς να συνεργαστούν με γενετικές υπηρεσίες και επαγγελματίες υγείας σχετικά με τον αναπαραγωγικό σχεδιασμό και ακόμη και τις εξετάσεις σε σειρά (μέλη της οικογένειας). Είναι επίσης πιθανό οι γονείς να έχουν ψυχοκοινωνικές ανάγκες που δεν ικανοποιούνται και θα επωφεληθούν από την παρακολούθηση.

Επιπλέον, η ευρύτερη υιοθέτηση των εξετάσεων DNA στα προγράμματα προληπτικού ελέγχου σημαίνει ότι η γνώση της γονιδιωματικής και η ετοιμότητα του ιατρικού προσωπικού θα καταστούν σημαντικές για την υλοποίηση των προγραμμάτων, καθώς και για την ερμηνεία και τις κλινικές ενέργειες που σχετίζονται με τα γονιδιωματικά αποτελέσματα [17]. Η ετοιμότητα του ιατρικού προσωπικού για τη γονιδιωματική παραμένει ένας άλλος εξαιρετικά σημαντικός αλλά και απαιτητικός τομέας.

Συμπέρασμα

Αυτό το σχόλιο αποτελεί την αφετηρία για την επίκαιρη συζήτηση που παρουσιάζεται στο ειδικό τεύχος του 2026 του European Journal of Human Genetics σχετικά με τις εξετάσεις DNA στα προγράμματα προληπτικού ελέγχου της δημόσιας υγείας. Πρόθεσή μας είναι οι σημαντικές παράμετροι για τη δημιουργία και τη βιωσιμότητα των προγραμμάτων προληπτικού ελέγχου που περιλαμβάνουν DNA να αποτελέσουν αντικείμενο παγκόσμιας συζήτησης, στην οποία η κριτική αντιπαράθεση και τα διδάγματα που θα αντληθούν θα συμβάλουν στη διαμόρφωση υψηλής ποιότητας, ασφαλών, δίκαιων και ηθικών πρακτικών. Ευχαριστούμε τους συντάκτες του ειδικού τεύχους για τη συμβολή τους σε αυτή τη συζήτηση.

Πηγή: https://www.nature.com/articles/s41431-026-02050-9#Sec9

Notes

1. ESHG: ESHG welcomes forthcoming consultations on the Greek newborn screening programme
2. ESHG: Newborn screening in Greece – time for openness and transparency

References

1. Brosco JP, Paul DB. The political history of PKU: reflections on 50 years of newborn screening. Pediatrics. 2013;132:987–9.Article  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 
2. Wilson JM, Jungner YG. Principles and practice of mass screening for disease. World Health Organ. 1968;34:1–164.
3. Andermann A, Blancquaert I, Beauchamp S, Dery V. Revisiting Wilson and Jungner in the genomic age: a review of screening criteria over the past 40 years. Bull World Health Organ. 2008;86:317–9.Article  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 
4. Gray JA, Patnick J, Blanks RG. Maximising benefit and minimising harm of screening. BMJ. 2008;336:480–3.Article  CAS  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 
5. Therrell BL, Padilla CD, Borrajo GJC, Khneisser I, Schielen P, Knight-Madden J, et al. Current status of newborn bloodspot screening worldwide 2024: a comprehensive review of recent activities (2020–2023). Int J Neonatal Screen. 2024;10:38.Article  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 
6. EURORDIS – Rare Diseases Europe. Key principles for newborn screening 1–14 (2021). https://www.eurordis.org/publications/key-principles-for-newborn-screening/
7. Hogner S, Lundman E, Strand J, Ytre-Arne ME, Tangeraas T, Stray-Pedersen A. Newborn genetic screening-still a role for Sanger sequencing in the Era of NGS. Int J Neonatal Screen. 2023;9:67.Article  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 
8. Tangeraas T, Saeves I, Klingenberg C, Jorgensen J, Kristensen E, Gunnarsdottir G, et al. Performance of expanded newborn screening in Norway supported by post-analytical bioinformatics tools and rapid second-tier DNA analyses. Int J Neonatal Screen. 2020;6:51.Article  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 
9. Cornel MC, van der Meij KRM, van El CG, Rigter T, Henneman L. Genetic screening-emerging issues. Genes. 2024;15:581.Article  CAS  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 
10. Cornel MC, Rigter T, Jansen ME, Henneman L. Neonatal and carrier screening for rare diseases: how innovation challenges screening criteria worldwide. J Community Genet. 2021;12:257–65.Article  PubMed  Google Scholar 
11. Lunke S, Bouffler SE, Downie L, Caruana J, Amor DJ, Archibald A, et al. Prospective cohort study of genomic newborn screening: babyScreen+ pilot study protocol. BMJ Open. 2024;14:e081426.Article  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 
12. Lunke S, Downie L, Caruana J, Kugenthiran N, De Fazio P, Hollizeck S, et al. Feasibility, acceptability and clinical outcomes of the BabyScreen+ genomic newborn screening study. Nat Med. 2025;31:4236–45.Article  CAS  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 
13. Boemer F, Hovhannesyan K, Piazzon F, Minner F, Mni M, Jacquemin V, et al. Population-based, first-tier genomic newborn screening in the maternity ward. Nat Med. 2025;31:1339–50.Article  CAS  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 
14. Ziegler A, Koval-Burt C, Kay DM, Suchy SF, Begtrup A, Langley KG, et al. Expanded newborn screening using genome sequencing for early actionable conditions. JAMA. 2025;333:232–40.Article  CAS  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 
15. Lewis C, Boardman F, Buchanan J, Clark S, Gilchrist K, Hardelid P, et al. Exploring the feasibility, acceptability and impact of genomic newborn screening for rare diseases in England: a study protocol for the generation study—Process and Impact Evaluation. Preprint at https://doi.org/10.1101/2024.05.14.24307295 2024.
16. Goldenberg AJ, Ponsaran R, Gaviglio A, Simancek D, Tarini BA. Genomics and newborn screening: perspectives of public health programs. Int J Neonatal Screen. 2022;8:11.Article  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 
17. Tutty E, Archibald AD, Downie L, Gaff C, Lunke S, Vears DF, et al. Key informant perspectives on implementing genomic newborn screening: a qualitative study guided by the action, actor, context, target, time framework. Eur J Hum Genet. 2024;32:1599–605.Article  CAS  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 
18. Cao M, Notini L, Ayres S, Vears DF. Australian healthcare professionals’ perspectives on the ethical and practical issues associated with genomic newborn screening. J Genet Couns. 2023;32:376–86.Article  PubMed  Google Scholar 
19. Doll ES, Mahal J, Alex K, Lerch SP, Kolker S, Schaaf CP, et al. Tension between the need for certainty and numerous uncertainties–a focus group study on various perspectives on a potential genomic newborn screening program in Germany. J Genet Couns. 2025;34:e70004.Article  CAS  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 
20. van El CG, Cornel MC, Borry P, Hastings RJ, Fellmann F, Hodgson SV, et al. Whole-genome sequencing in health care. Recommendations of the European Society of Human Genetics. Eur J Hum Genet. 2013;21:S1–5.PubMed  PubMed Central  Google Scholar 
21. Cornel MC, Rigter T, Weinreich SS, Burgard P, Hoffmann GF, Lindner M, et al. A framework to start the debate on neonatal screening policies in the EU: an Expert Opinion Document. Eur J Hum Genet. 2014;22:12–7.Article  PubMed  Google Scholar 
22. de Wert G, Dondorp W, Clarke A, Dequeker EMC, Cordier C, Deans Z, et al. Opportunistic genomic screening. Recommendations of the European Society of Human Genetics. Eur J Hum Genet. 2021;29:365–77.Article  PubMed  Google Scholar 
23. Shieh Y, Eklund M, Madlensky L, Sawyer SD, Thompson CK, Stover Fiscalini A, et al. Breast cancer screening in the precision medicine era: risk-based screening in a population-based trial. J Natl Cancer Inst. 2017;109 https://doi.org/10.1093/jnci/djw290.
24. Roux A, Cholerton R, Sicsic J, Moumjid N, French DP, Giorgi Rossi P, et al. Study protocol comparing the ethical, psychological and socio-economic impact of personalised breast cancer screening to that of standard screening in the “My Personal Breast Screening” (MyPeBS) randomised clinical trial. BMC Cancer. 2022;22:507.Article  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 
25. Kumuthini J, Zick B, Balasopoulou A, Chalikiopoulou C, Dandara C, El-Kamah G, et al. The clinical utility of polygenic risk scores in genomic medicine practices: a systematic review. Hum Genet. 2022;141:1697–704.Article  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 
26. Giulieri SG, Leroi M, Daniel D, Chean R, Bond K, Walker H, et al. A multi-hospital, clinician-initiated bacterial genomics programme to investigate treatment failure in severe Staphylococcus aureus infections. Nat Commun. 2025;16:4869.Article  CAS  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 
27. Kiewiet G, Westra D, de Boer EN, van Berkel E, Hofste TGJ, van Zweeden M, et al. Future of Dutch NGS-based newborn screening: exploring the technical possibilities and assessment of a variant classification strategy. Int J Neonatal Screen. 2024;10:20.Article  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 
28. Jeanne M, Chung WK. DNA sequencing in newborn screening: opportunities, challenges, and future directions. Clin Chem. 2025;71:77–86.Article  CAS  PubMed  Google Scholar 
29. White S, Mossfield T, Fleming J, Barlow-Stewart K, Ghedia S, Dickson R, et al. Expanding the Australian newborn blood spot screening program using genomic sequencing: do we want it and are we ready? Eur J Hum Genet. 2023;31:703–11.Article  PubMed  PubMed Central  Google Scholar 
30. Ziegler A, Chung WK. Genomic newborn screening: exploring opportunities and navigating pitfalls while ensuring inclusivity. Trends Genet. 2025;41:631–4.Article  CAS  PubMed  Google Scholar